САНДИММУН Д/ИНФ.50МГ/МЛ АМП#10

Состав
действующее вещество: циклоспорин;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 50 мг циклоспорина;
Вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксиетильована, этанол 94% м / м.

Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:  содержимое ампулы - прозрачная, коричнево-желтая, маслянистая жидкость.

Фармакологическая группа
Иммуносупрессивные средства. Ингибиторы кальциневрина.
Код АТХ
L04A D01.

Фармакологические свойства
Фармакологические.
Циклоспорин является циклическим полипептидом, состоящий из одиннадцати аминокислот. Это высокоэффективная иммуносупрессорной соединение, в исследованиях на животных пролонгирует выживание аллотрансплантантив кожи, сердца, почки, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, развитие РТПХ и зависящее от Т-лимфоцитов образование антител. Он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 или фактор роста Т-лимфоцитов. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G 0 или G 1 клеточного цикла.
У пациентов, получавших циклоспорин для профилактики и лечения отторжения трансплантата, а также РТПХ, аллогенная трансплантация солидных органов и костного мозга были проведены успешно. Циклоспорин применялся как в HCV-положительных, так и HCV-отрицательных реципиентов печеночного трансплантата. Значительное положительное влияние в результате лечения циклоспорином также наблюдался у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопического дерматита и ревматоидного артрита, заболеваний, которые могут рассматриваться как имеющие иммунологический механизм происхождения.
Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Фармакокинетика.
Сандимун, концентрат для приготовления раствора для инфузий, продемонстрировал биоэквивалентность Сандиммуна, раствора оральном.
Биодоступность в равновесном состоянии составляет 25-50%, а максимальная концентрация в крови достигается в пределах 1-6 часов.
Циклоспорин распределяется большей степени вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) достигает примерно 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуются примерно 15 метаболитов, нет одного главного метаболического пути. Выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).
Размер конечного периода полувыведения циклоспорина составляет 19 часов, независимо от дозы и пути введения.

Показания
Трансплантация солидных органов
Предотвращения отторжения трансплантированных почек, печени, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.
Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие препараты иммуносупрессивной действия.
Трансплантация костного мозга
Предотвращения отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после пересадки костного мозга.
Лечение развитой РТПХ.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к циклоспорина или другим компонентам препарата, включая гиперчувствительность к полиоксиетильованои касторового масла.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Взаимодействия с пищей
Сообщалось, что одновременное употребление грейпфрутового сока приводит к повышению биодоступности циклоспорина.
межлекарственного взаимодействия
Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, участвующих в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, а также препятствует функции транспортировки П-гликопротеином многих лекарственных средств, может повышать уровень содержания в плазме сопутствующих медикаментов, являются субстратами для этого фермента и / или им переносятся.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин при его введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин, азитромицин и кларитромицин) кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы) аллопуринол; амиодарон; холиева кислота и ее производные, ингибиторы образования протеазы: иматиниб, колхицин, нефазодон.
Другие значимые взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна и препаратов, оказывающих нефротоксическое действие, например аминогликозидов (гентамицин, тобрамицина), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма с сульфаметоксазол; нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе диклофенака, индометацина, напроксена, сулиндак) мелфалана, гистаминовых антагонистов Н 2 рецепторов (например циметидина, ранитидина) метотрексата, такролимуса.
Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может привести к более выраженную гиперплазию десен, чем при монотерапии циклоспорином.
После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина растет втрое, значение AUC циклоспорина - на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным препаратам, не имеют фармакокинетического взаимодействия с циклоспорином.
Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием нарушения функции почек, имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что рост биодоступности вызвано снижением эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и нестероидных противовоспалительных препаратов, низкий эффект первого прохождения (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискиреном, бозентана, дабигатрана.
У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина с последующим снижением дозы или отменой препарата.

Значительное увеличение экспозиции антрациклинов антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона и даунорубицина) наблюдалось в онкологических больных, которые одновременно внутривенно применяли антрациклиновые антибиотики и циклоспорин в высоких дозах.
При применении циклоспорина пациентам, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и редко - флувастатин, во время проведения постмаркетинговых исследований и согласно литературным данным сообщалось о случаях развития миотоксичности, которая включала боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином доза этих статинов должна быть уменьшена в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с признаками или симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившаяся вследствие рабдомиолиза.
Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрации эверолимуса и сиролимуса в крови.
С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Циклоспорин может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.
Одновременное применение бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к увеличению уровня экспозиции бозентана примерно в 2 раза и к снижению экспозиции циклоспорина на 35%.
Одновременное применение дабигатрана и циклоспорина приводит к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови через ингибиторный влияние на Р-гликопротеин. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, поэтому повышение его концентрации в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечения. 
Многократное одновременное применение амбрисентану и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к увеличению уровня экспозиции амбрисентану примерно в 2 раза и к незначительному увеличению экспозиции циклоспорина (примерно на 10%).
рекомендации

В случае необходимости терапии несмотря на потенциальную взаимодействие с циклоспорином, следует придерживаться следующих рекомендаций:
при применении лекарств, которые вызывают нефротоксический синергизм, нужно внимательно мониторить почечные показатели (уровень креатинина сыворотки). В случае недостаточной функции почек дозу препарата, назначаемого одновременно с циклоспорином, нужно немедленно откорректировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;
существуют отдельные сообщения, у реципиентов трансплантатов наблюдается нарушение функции почек (с соответствующим увеличением уровня креатинина в сыворотке крови), что имеет обратимый характер и возникает после одновременного применения препарата с производными фиброевой кислоты (например Безафибрат, фенофибратом). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию;
препараты, которые уменьшают или увеличивают биодоступность циклоспорина: реципиентам, перенесших трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровня циклоспорина в крови при необходимости дозу циклоспорина нужно скорректировать, в частности в начале лечения и при отмене одновременно применяемого препарата. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением побочных эффектов, возникающих в результате применения циклоспорина, чем определение уровня циклоспорина в крови
одновременного применения нифедипина следует избегать пациентам, у которых как побочный эффект на применение циклоспорина развивается гиперплазия десен;
нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) нужно назначать в меньших дозах, чем больным, не применяют циклоспорин;
в случае назначения дигоксина, колхицина или ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (статинов) одновременно с циклоспорином необходимо контролировать клиническое возникновения показателей токсических проявлений этих препаратов и адекватно снижать их дозировку или отменить в случае этих токсических проявлений.
Взаимодействие лекарственных средств чаще проявляется у пациентов пожилого возраста.

Особенности применения ( см. полную инструкцию производителя)

Способ применения и дозы
Приведенные диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые.
Рекомендуемая доза составляет от 3 до 5 мг / кг, что соответствует примерно одной трети дозы для перорального применения. Необходим регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций. 
Введение препарата
Сандимун, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед применением следует развести в соотношении 1: 20-1: 100 с помощью физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и вводить внутришьовенно медленно в течение 2-6 часов. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 часа нужно выбросить. 
трансплантация органов
В случаях, когда Сандиммун применяют в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами (например с кортикостероидами или как часть тройной или четверной лекарственной терапии), можно применять более низкие дозы препарата (например, 1-2 мг / кг / сут со следующими дозами 3-6 мг / кг / сут перорально как начальную терапию). Однако рекомендуется, чтобы пациенты переходили на пероральный прием препарата сразу, как только позволят обстоятельства.
Трансплантация костного мозга / профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
Рекомендуемая доза для применения препарата составляет 3-5 мг / кг / сут, начиная за день до проведения трансплантации, с последующим применением в ближайший пислятрансплантацийний период в течение срока до двух недель до начала пероральной поддерживающей терапии в дозе 12,5 мг / кг / сут .
В некоторых случаях из-за наличия нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут снизить всасывание препарата, пациентам может потребоваться введение препарата.
В некоторых случаях после отмены препарата Сандиммун развивается РТПХ, которая обычно проходит после повторного назначения препарата.

Применение детям.
Опыт применения циклоспорина детям ограничен. Были проведены исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года. Не сообщалось о необычных осложнения у детей старше 1 года, которые получали стандартные дозы Сандиммуна. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым. Пациенты с тяжелыми заболеваниями печени расстройствами нуждаются в тщательном мониторинге показателей креатинина в плазме крови, при возможности, уровней циклоспорина, с коррекцией дозы по необходимости.
Пациенты пожилого возраста.
При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов в возрасте от 65 лет составляла 17,5%. После трех-четырех месяцев терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке, превышающей значение базовой величины на 50% или более.
Клинические исследования применения препарата Сандимун у пациентов после трансплантации и пациентов с псориазом не включали достаточное количество лиц в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы делать какие-либо выводы относительно различий реакций этой группы пациентов от лиц молодого возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающие чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы находится на нижней границе диапазона доз.
Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен. Были проведены исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года.

Передозировка
Симптомы. Данных о острой передозировки циклоспорина недостаточно. Клинические последствия перорального применения циклоспорина в дозах до 10 г (около 150 мг / кг) относительно небольшие: например, рвота, сонливость, головная боль, тахикардия и у некоторых пациентов - нарушение функции почек средней степени тяжести, которые имели обратимый характер. Однако серьезные симптомы интоксикации были зарегистрированы после случайного парентерального передозировка циклоспорина у недоношенных младенцев.
Лечение. По показаниям следует принять общих поддерживающих мер и проводить симптоматическое лечение. В первые несколько часов после приема препарата может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Циклоспорин практически не выводится путем гемодиализа и гемоперфузии с применением активированного угля.

Побочные реакции
Много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и изменяются в зависимости от дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях к применению.
Анафилактоидные реакции могут сопровождать введение препарата.
инфекции
У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций). Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые существовали до начала лечения. Реактивация полиомавирусних инфекций может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусов (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных, в том числе летальные, случаи.
Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неустановленной этиологии (включая кисты и полипы)
У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым суждено схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает с ростом интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.
Побочные реакции, начиная с более распространенных, классифицированы по частоте: очень часто - ³ 1/10, часто - от ≥ 1/100 до <1/10, нечасто - от ³ 1/1000 до <1/100, редко - от ³ 1/10000 до <1/1000, очень редко - <1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:
часто - лейкопения
нечасто - анемия, тромбоцитопения
редко - микроангиопатической гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны обмена веществ и питания:
очень часто - гиперлипидемия;
часто - анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;
редко - гипергликемия.
Со стороны нервной системы:
очень часто - тремор (10 - 20%), головная боль, включая мигрень (до 15%);
часто - парестезии;
нечасто - признаки энцефалопатии, синдром оборотной задней энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия;
редко - моторная полинейропатия;
очень редко - отек диска зрительного нерва, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень часто - артериальная гипертензия (15 - 40%).
часто - приливы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта :
очень часто - тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен;
часто - язва;
редко - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки :
очень часто - гирсутизм;
часто - сыпь, акне 
нечасто - аллергическая сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
часто - мышечные спазмы, миалгия;
нечасто - мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто - нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
редко - нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения :
часто - утомляемость, пирексия, отеки
нечасто - увеличение массы тела.

Другие нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в период постмаркетингового применения препарата
Были зарегистрированы запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. В большинстве случаев сообщения касались пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, в основе которых лежат патологические состояния и другие сопутствующие факторы, включая инфекционные осложнения и одновременное применение лекарственных средств с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных последствиях, в основном у пациентов после трансплантации.

Срок годности
4 года.

Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 ° С.

Несовместимость
Сандимун, концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержит полиоксиетильовану касторовое масло, что может стать причиной десорбции фталатов при взаимодействии с ПВХ. Поэтому, если это возможно, для инфузионных растворов рекомендуется использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы следует использовать, только если они соответствуют требованиям, предъявляемым к «стерильной пластиковых контейнеров, предназначенных для хранения человеческой крови и ее компонентов». Если для инфузионных растворов используются пакеты из поливинилхлорида, то они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к «Пустых стерильных контейнеров с поли (винилхлорида), предназначенных для хранения человеческой крови и ее компонентов» действующей Европейской Фармакопеи. Контейнеры и пробки должны быть свободны от силиконового масла и жировых веществ.

Упаковка
По 1 мл в ампуле, по 10 ампул в упаковке.

Категория отпуска
По рецепту.

Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.