НЕКСАВАР ТАБ. 200МГ №112

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕКСАВАР®

(NEXAVAR) ®

Склад:

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки з маркуванням у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТХ. L01Х Е05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сорафеніб є інгібітором низки ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Кілька з цих кіназ беруть участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, в ангіогенезі та апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку під час лікування сорафенібом відзначалося зменшення ангіогенезу в пухлинній тканині. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози відзначалося зростання апоптозу пухлинних клітин.

Електрофізіологія серця

Вплив препарату Нексавар® в дозі 400 мг 2 рази на добу на інтервал QTc оцінювали у багатоцентровому, відкритому, нерандомізованому дослідженні у 53 пацієнтів з пізніми стадіями раку. Не було виявлено значних змін середніх значень інтервалу QTc (тобто

> 20 мс) відносно вихідного рівня. Після одного 28-денного циклу лікування найбільше зростання середнього значення інтервалу QTc становило 8,5 мс (верхня межа 90% довірчого інтервалу (ДІ), 13,3 мс) і спостерігалося через 6 годин після застосування дози в 1-й день 2-го циклу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність препарату Нексавар® досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирково-клітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Нексавар® оцінювали протягом міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ за участю 602 пацієнтів (загальна кількість рандомізованих пацієнтів) із неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою. Загальна виживаність була первинною кінцевою точкою. Із 602 пацієнтів 299 отримували препарат Нексавар® по 400 мг 2 рази на добу та 303 – плацебо. Фізикальні дані та основні клінічні показники в групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар®, та в групі плацебо були статистично однорідними за віком, статтю, расовою приналежністю, загальним станом, етіологією (включаючи гепатит В, С та алкогольну хворобу печінки), стадіями TNM (стадія І: < 1% до < 1%; стадія ІІ: 10,4 % до 8,3 %; стадія ІІІ: 37,8 % до

43,6 %; стадія ІV: 50,8 % до 46,9 %), відсутністю як макроскопічних судинних інвазій, так і позапечінкового розповсюдження пухлини (30,1% до 30,0%), стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія В: 18,1 % до 16,8 %; стадія С: 81,6 % до 83,2 %; стадія D: < 1 % до 0 %), класами печінкової недостатності за класифікацією Чайлда – П’ю (клас А: 95 % до 98 %, В: 5 % до 2 %). До дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда – П’ю. Попереднє лікування включало хірургічні втручання (резекцію) (19,1 % до 20,5 %), місцево-регіональне лікування (включаючи радіочастотну абляцію, підшкірні ін’єкції етанолу та трансартеріальну хемоемболізацію 38,8 % до

40,6 %), радіотерапію (4,3 % до 5,0 %) та системну терапію (3,0 % до 5,0 %).

Дослідження було завершено після того, як в рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності були досягнуті критерії підтвердження ефективності препарату Нексавар®. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування препарату Нексавар® порівняно з плацебо щодо загальної виживаності (відносний ризик (HR) – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Ця перевага залишалася значущою в усіх проаналізованих субпопуляціях.

За даними фінального аналізу, що грунтувався на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок (незалежне радіологічне оцінювання), період до прогресування пухлини був також значимо довшим в групі Нексавар® (HR – 0,58; р =0,000007, див. таблицю 1).

Таблиця 1

Результати дослідження 3 (ефективність застосування при гепатоцелюлярній карциномі)

Параметр ефективності

Нексавар

(N = 299)

Плацебо

(N = 303)

Значення Р (логранговий критерій2)

HR1

(95 % ДI)

Загальна виживаність (ЗВ)

(місяців, середнє значення

95 % довірчий інтервал (ДІ))

Число подій

10,7

(9,4; 13,3)

143

7,9

(6,8; 9,1)

178

0,00058

0,69

(0,55; 0,87)

Період до прогресування пухлини (ППП)

(місяців, середнє значення3

95 % ДI)

Число подій

5,5

(4,1; 6,9)

107

2,8

(2,7; 3,9)

156

0,000007

0,58

(0,45; 0,74)

ДІ – довірчий інтервал.

1 Відношення ризиків, сорафеніб/плацебо, стратифікована модель пропорційних ризиків Кокса

2 Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, односторонній критерій дострокового завершення дослідження альфа=0,0077).

3 Аналіз ППП, за незалежною радіологічною оцінкою, базується на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок, ніж аналіз виживаності.

Нирково-клітинний рак

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар® при лікуванні розповсюдженого нирково-клітинного раку (НКР) вивчали в двох клінічних дослідженнях:

Дослідження 1 було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ, проведеним у пацієнтів, що вже пройшли один курс системної терапії. Первинними кінцевими точками були загальна виживаність та виживаність без прогресії (ВБП). Вторинною кінцевою точкою була реакція пухлини.

У дослідження були включені 769 пацієнтів з низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттерінга), також стратифікованих за країною і рандомізованих в групу препарату Нексавар® (400 мг 2 рази на добу) (N=384) або плацебо (N=385).

В Таблиці 2 наведено узагальнені демографічні дані та характеристики захворювання в пацієнтів, включених у дослідження. Вихідні демографічні показники та ознаки захворювання були розподілені пропорційно в обох терапевтичних групах. Середній час від первинної постановки діагнозу НКР до рандомізації становив відповідно 1,6 і 1,9 року в групі, що отримувала препарат Нексавар®, та в групі плацебо.

Таблиця 2

Демографічні дані та ознаки захворювання – НКР Дослідження 1

Параметри

Нексавар®

N=384

Плацебо

N=385

N

%

N

%

Стать

Чоловіки

267

(70)

287

(75)

Жінки

116

(30)

98

(25)

Расова приналежність

Європеоїдна раса

276

(72)

278

(73)

Негроїдна раса/азійська раса/

латиноамериканське/інше походження

11

(3)

10

(2)

Дані відсутні1

97

(25)

97

(25)

Вікова група