КОВИФЛУ ТАБ. 200 МГ №34

Склад
діюча речовина: фавіпіравір;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фавіпіравіру 200 мг;
допоміжні речовини: L-гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, повідон, натрію стеарилфумарат.

Склад плівкової оболонки: опадрі жовтий 03A520072, гіпромелоза HPMC 2910 (E 464), тальк, титану діоксид (E 171), оксид заліза жовтий (Е 172).

Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група
Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні препарати. Фавіпіравір. Код АТХ J05A X27.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Противірусна активність іn vitro
Фавіпіравір продемонстрував противірусну активність щодо лабораторних штамів вірусу грипу типу А та типу В з ЕС50 0,014-0,55 мкг/мл.
ЕС50 проти сезонних вірусів грипу типу А та типу В, включаючи штами, стійкі до адамантану (амантадин та римантадин), озельтамівіру або занамівіру, склав 0,03-0,94 мкг/мл і 0,09-0,83 мкг/мл відповідно.
ЕС50 проти вірусів грипу типу А та типу, стійких до адамантану, осельтамівіру та занамівіру, становив 0,09–0,47 мкг/мл, і перехресної стійкості не спостерігалося.
ЕС50 проти вірусів грипу типу А (включаючи штами, стійкі до адамантану, озельтамівіру або занамівіру), таких як свинячий тип А та пташиний тип А, включаючи високопатогенні штами (включаючи H5N1 та H7N9), становив 0,06–3,53 мкг/мл.

Механізм дії
Вважається, що фавіпіравір метаболізується в клітинах до рибозилтрифосфатної форми (фавіпіравір РТФ). Фавіпіравір РТФ селективно пригнічує РНК-полімеразу, яка бере участь у реплікації вірусу грипу. Фавіпіравір РТФ проявляє різну активність щодо ДНК-полімераз людини α, β та γ: фавіпіравір РТФ (1000 мкмоль/л) не виявляв інгібуючого впливу на α-полімеразу; на 9,1-13,5 % інгібував β-полімеразу та на 11,7-41,2 % інгібував γ-полімеразу. Інгібуюча концентрація (IC50) фавіпіравіру РТФ на РНК-полімерази II людини становила 905 мкмоль/л.
Резистентність
Не спостерігалося змін чутливості вірусу грипу типу А до фавіпіравіру і не було виявлено резистентних вірусів. У клінічних дослідженнях, включаючи міжнародне дослідження III фази, інформації про появу резистентності до фавіпіравіру вірусів грипу не отримано.

Фармакокінетика.
Абсорбція
Концентрація в крові
У наведеній таблиці нижче представлено фармакокінетичні параметри фавіпіравіру, який застосовували перорально 8 здорових дорослих у дозі 1600 мг двічі на добу у перший день, потім по 600 мг двічі на добу протягом 4 днів (1600 мг/600 мг два рази на день) з наступним однократним застосуванням дози 600 мг один раз на добу.

Таблиця 1
Фармакокінетичні параметри фавіпіравіру
ДозуванняДеньCmax
(мкг/мл)AUC
(мкг·год/мл)Tmax
(год)T1/2 (год)
1600 мг 2 рази на добу у день 1
600 мг 2 рази на добу у день 2-5Дні 1-564,56
(17,2)446,09
(28,1)1,5
(0,75, 4)4,8 ± 1,1
600 мг 1 раз на добу у день 6день 664,69
(24,1)553,98
(31,2)1,5
(0,75, 2)5,6 ± 2,3
Зміни середньої концентрації фавіпіравіру у плазмі крові (середнє ± стандартне відхилення)
1600 мг/600 мг 2 рази на добу
 
Час (годин)
 Після багаторазового перорального прийому здоровим добровольцем фавіпіравіру протягом 7 днів, у якого виявлено незначну активність альдегідоксидази (АО), розрахункове значення AUC незміненого препарату становило 1452,73 мкг·год/мл в 1-й день та 1324,09 мкг·год/мл на 7-й день.
Розподіл
Коли 20 здорових дорослих чоловіків застосовували перорально фавіпіравір у дозах 1200 мг 2 рази на день протягом першого дня, а потім 800 мг 2 рази на день протягом 4 днів, середнє геометричне концентрації препарату в спермі становило 18,341 мкг/мл на третій день застосування препарату та 0,053 мкг/мл на другий день після припинення застосування препарату. Через 7 днів після припинення застосування препарату його рівні у спермі були нижче межі кількісного визначення (0,02 мкг/мл) у всіх учасників дослідження. Середнє співвідношення концентрації препарату у спермі та його концентрації у плазмі крові становило 0,53 на третій день застосування препарату та 0,45 на другий день після припинення застосування препарату. Коефіцієнт зв’язування з білками в сироватці крові становив 53,4–54,4 % (in vitro, центрифужна ультрафільтрація) при концентрації препарату в крові 0,3–30 мкг/мл.

Метаболізм
Фавіпіравір не метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 (CYP): він метаболізується переважно альдегідоксидазою (АО) та частково метаболізується до гідроксильованої форми ксантиноксидази (ХО). У дослідженнях із використанням мікросом печінки людини утворення гідроксилату становило від 3,98 до 47,6 пмоль/мг білка/хв, при цьому у зв’язку з міжіндивідуальною варіабельністю значення активності АО відрізнялися максимум у 12 разів. Кон’югат глюкуронату спостерігався в плазмі крові та сечі людини як метаболіт, відмінний від гідроксильованої форми.
Виведення
Фавіпіравір виводився переважно у гідроксильованій формі із сечею, а також невелика кількість препарату виводиться в незміненому вигляді. У 7-денному дослідженні з багатократним пероральним застосуванням у 6 здорових дорослих осіб сукупний коефіцієнт виведення із сечею препарату в незміненій та гідроксильованій формі становив 0,8 % та 53,1 % відповідно протягом 48 годин після прийому останньої дози.
Під час фармакокінетичного дослідження, проведеного за межами Японії, повідомлялося про підвищення рівня фавіпіравіру в плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Показання
Для лікування нових або повторних пандемічних інфекцій, спричинених вірусом грипу, при яких лікування іншими противірусними засобами було неефективним або недостатньо ефективним.

Протипоказання
Вагітність або підозра на вагітність: у дослідженнях на тваринах спостерігалися смерть ембріона на ранніх термінах та тератогенні ефекти (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
Реакції підвищеної чутливості до будь-якого компоненту препарату в анемнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії (див. повну інструкцію виробника)

Особливості щодо застосування (див. повну інструкцію виробника)

Спосіб застосування та дози
Застосування препарату слід розпочати негайно після появи грипоподібних симптомів.
Загальний період лікування має становити 5 днів. Звичайна доза фавіпіравіру для дорослих становить по 1600 мг (8 таблеток) перорально двічі на добу у перший день лікування, після чого застосовують по 600 мг (3 таблетки) перорально двічі на добу протягом 4 днів.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку (>65 років)
Оскільки у людей літнього віку фізіологічні функції часто бувають зниженими, застосовувати їм Ковіфлу слід з обережністю, контролюючи загальний стан пацієнта.
Пацієнти дитячого віку (< 18 років)
Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

Порушення функції печінки
У пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки (класи A і B за шкалою Чайлда–П’ю, по 6 осіб для кожного класу) при застосуванні Ковіфлу перорально у дозах 1200 мг двічі на добу протягом першого дня, а потім 800 мг двічі на добу протягом 4 днів порівняно зі здоровими дорослими добровольцями значення Cmax та AUC на 5-й день були відповідно приблизно в 1,6 раза та 1,7 раза вищими у пацієнтів із легкими порушеннями функції печінки та в 1,4 раза та 1,8 раза вищими у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки.
У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за шкалою Чайлда–П’ю, 4 особи) при застосуванні фавіпіравіру перорально у дозі 800 мг двічі на добу протягом першого дня, а потім 400 мг двічі на добу протягом 2 днів порівняно зі здоровими дорослими добровольцями значення Cmax  та AUC на 3-й день були відповідно приблизно у 2,1 та 6,3 раза вищими.
Ситуації, коли застосування препарату потребує обережності
Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із активною подагрою або подагрою в анамнезі, а також пацієнтам із гіперурикемією (у таких пацієнтів може підвищитися рівень сечової кислоти в крові, а отже, симптоми можуть посилитися).
Діти.
Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

Передозування
Відсутні дані про передозування фавіпіравіром.
Побічні ефекти
Побічні реакції в осіб, які брали участь у дослідженні застосування препарату для лікування грипу
У клінічних дослідженнях, проведених у Японії, та в міжнародному дослідженні ІІІ фази (дослідження, що проводились із рівнями доз, нижчими від затвердженої дози) побічні реакції спостерігалися у 100 з 501 учасника (19,96 %), у яких оцінювали безпеку застосування препарату (включаючи відхилення від норми результатів лабораторних аналізів).
Найбільш поширені побічні реакції включали підвищення рівня сечової кислоти в крові у 24 осіб (4,79 %), діарею у 24 осіб (4,79 %), зменшення кількості нейтрофілів у 9 осіб (1,80 %), збільшення рівня АСТ (глутамат-оксалоацетаттрансамінази) у 9 осіб (1,80 %), підвищення рівня АЛТ (глутамат-піруваттрансамінази) у 8 осіб (1,60 %).
Клінічно значущі побічні реакції (на аналогічні лікарські засоби)
Повідомлялося нижчезазначені клінічно значущі побічні реакції при застосуванні інших протигрипозних лікарських засобів. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта і в разі виявлення будь-яких розладів терапію слід припинити та вжити відповідних заходів.

Шок, анафілаксія.
Пневмонія.
Фульмінантний гепатит, дисфункція печінки, жовтяниця.
Токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), синдром Стівенса-Джонсона.
Гостре ураження нирок.
Зменшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості нейтрофілів, зменшення кількості тромбоцитів.
Неврологічні та психіатричні симптоми (порушення свідомості, делірій, галюцинації, марення, судоми тощо).
Хоча причинно-наслідковий зв’язок не встановлений, повідомлялося про психоневротичні симптоми, такі як аномальна поведінка, після застосування препаратів проти вірусу грипу,включаючи лікарський засіб Ковіфлу (див. розділ «»Особливості застосування»).
Геморагічний коліт.
Інші побічні реакції
Якщо виникають побічні реакції, перелічені нижче, слід провести симптоматичне лікування
Таблиця 5
Клас системи органів≥ 1 %Від 0,5 % до 1 %< 0,5 %
Гіперчутливість ВисипанняЕкзема, свербіж
Розлади з боку печінкиЗбільшення рівня АСТ (глутамат-оксалоацетаттрансамінази), та збільшення рівня АЛТ (глутамат-піруваттрансамінази), збільшення рівня γ-ГТП (гамма-глутамілтрансферази) Збільшення рівня лужної фосфотази (ЛФ) у крові, збільшення рівня білірубіну в крові
Розлади з боку шлунково-
кишкового трактуДіарея
(4,79 %)Нудота,
блювання,
біль у животі

 Дискомфорт у животі, виразка дванадцятипалої кишки, наявність незміненої крові в калі, гастрит
Розлади з боку кровіЗменшення кількості нейтрофілів, зменшення кількості лейкоцитів Збільшення кількості лейкоцитів, зменшення кількості ретикулоцитів, збільшення кількості моноцитів
Метаболічні
розладиЗбільшення рівня сечової кислоти в крові
(4,79 %), збільшення рівня тригліцеридів у кровіПрисутність глюкози в сечіЗменшення рівня калію в крові
Розлади з боку дихальної системи  Бронхіальна астма, біль у ротоглотці, риніт, назофарингіт
 
Інші розлади  Збільшення рівня креатинкінази (креатинфосфокінази) в крові, присутність крові в сечі, поліп у мигдаликах, пігментація, дисгевзія (порушення сприйняття смаку), синці, нечіткість зору, біль в очах, вертиго, надшлуночкові екстрасистоли

Термін придатності
1 рік.

Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.
Зберігати в недоступному для дітей місці.

Категорія відпуску
За рецептом.

Упаковка
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг; по 34 таблетки у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Виробник
Гленмарк Фармасьютикалз Лтд./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Адреса
49094, Дніпропетровська обл., місто Дніпро, Жовтневий район, вулиця Мандриківська, будинок 47, літера М-2, корпус № 2, приміщення № 17.

Заявник
ТОВ «ТЛП Україна».